2型糖尿病的发病机制 [复制链接]

血糖保持恒定的机制

血糖指血中的葡萄糖，血糖水平相当恒定，维持在3．89～6．11mmol／L之间，这是进入和移出血液的葡萄糖平衡，即血糖的来源和去路相对平衡的结果。

1．血糖水平保持恒定是糖、脂肪、氨基酸代谢协调的结果；消化吸收期间，自肠道吸收大量葡萄糖，此时肝内糖原合成加强而分解减弱；肌糖原合成和糖的氧化亦加强；肝、脂肪组织加速将糖转变为脂肪；从肌蛋白质分解来到的氨基酸的糖异生则减弱。因而血糖仅暂时上升并且很快恢复正常。长期饥饿时，血糖水平虽较低，但仍能保持在3．6—3．8mmol／L。这时，血糖来自肌蛋白质降解来的氨基酸，其次是甘油，以保证大脑的需要，而其他组织的能量来源则为脂酸及酮体，他们摄取葡萄糖被抑制，这样的结果是血糖仍可维持在低水平状态。

2．机体的各种代谢以及各器官之间能这样精确协调，以适应能量、燃料的供求变化，主要依靠激素的调节。血糖水平主要受多种激素的调控：胰岛素具有降低血糖的作用，而胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质激素有升高血糖的作用。

(1)胰岛素是体内唯一降低血糖的激素，也是唯一促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。胰岛素的分泌受血糖控制，血糖升高立即引起胰岛素分泌；血糖降低，胰岛素分泌即减少。

胰岛素降血糖是多方面的结果：

1)促进肌、脂肪组织等的细胞膜葡萄糖载体将葡萄糖转运入细胞；

2)通过增强磷酸二酯酶活性，降低环磷酸腺苷(cAMP)水平，从而使糖原和酶活性增强、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成，抑制糖原分解；

3)通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶激活，加速丙酮酸氧化为乙酰CoA，从而加快糖的有氧氧化；

4)抑制肝内糖异生；

5)通过抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶，可减缓脂肪动员的速率。当脂酸大量动员至肝、肌、心肌时，可抑制它们氧化葡萄糖。胰岛素减少脂肪动员，就可以促进上述组织利用葡萄糖。

(2)机体在不同状态下有相应升高血糖的激素

1)胰高血糖素；

2)糖皮质激素可引起血糖升高；

3)肾上腺素是强有力的升高血糖的激素，肾上腺素主要在应激状态下发挥调节作用。

2型糖尿病的发病机制

1．胰岛β-细胞功能的损伤

(1)遗传因素：家系发病调查发现，2型糖尿病患者的38％的兄妹和l／3后代有糖尿病或葡萄糖耐量减退，单卵双生的发病一致率可能为70％～85％。研究认为2型糖尿病是一种异质的、多基因遗传病。利用全基因组相关性分析(GWAS)方法已经发现30多个和2型糖尿病发病相关的单核苷酸多态性(SNP)位点。

(2)胰岛素抵抗；

(3)脂*性：β-细胞中脂肪酸氧化被抑制，长链脂酰辅酶A集聚。长链脂酰辅酶A可以通过开放β-细胞钾通道减少胰岛素分泌，还可增加解耦联蛋白2(UCP-2)表达而减少胰岛素分泌。此外，还可能通过脂肪酸或甘油三酯诱导的神经酰胺合成或NO生长诱导β-细胞凋亡。

(4)糖*性：在β-细胞中，血糖正常的人在糖代谢过程中氧化产生的活性氧自由基ROS可以被超氧化物歧化酶清除，但在高糖情况下，ROS产生增多，不能完全清除，导致细胞内元件受损。同时ROS能增加NF-kB的活性，诱导β-p-细胞凋亡。

(5)肠促胰素GLP-1缺乏：口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种额外的效应被称为“肠促胰素效应”，这种“肠促胰素效应”所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的50％以上。2型糖尿病患者肠促胰素作用减退，这提示，肠促胰素系统异常可能是2型糖尿病的发病机制之一。

(6)增龄：随着年龄的增加，ROS增多而诱导转录因子FoxO基因的表达。FoxO基因家族是转录调节因子，在动物细胞的分化、增殖、免疫、衰老等调节功能方面起重要调节作用。FoxO能和β-cat竞争结合TCF，因而抑制TCF靶基因的表达，包括GLP-1基因的表达。这是老年人易患糖尿病的原因之一。

2．胰岛素抵抗。

3．氧化应激与2型糖尿病的发生；我们发现了机体氧化应激水平增加和高血糖状态间的相关性，也证明了糖尿病患者体内的氧化应激水平已经超出正常氧化防御系统的防护能力。充分的证据表明，氧化应激是胰岛素抵抗产生、糖尿病状态恶化的重要原因之一。不仅如此，而且糖尿病并发症的发生和病死都与氧化应激有着重要的联系。

2型糖尿病患者的抗氧化状态和自由基指标会影响机体控制血糖的能力和血管并发症。此外，血管内皮组织的许多功能也都会受到ROS和氧化应激反应的损害。①高血糖会导致机体氧化应激反应水平的提高，以及晚期糖化终产物的形成。②高血糖会促进自由基的生成。促进反应活性氧类ROS生成的两个主要机制便是多元醇通路的激活和葡萄糖自动氧化能力的提高。活性氧可以影响血管平滑肌细胞的生长、迁移和血管内皮的功能；同时会通过破裂碎片和脂质过氧化影响破坏机体中的蛋白质。自由基产生的过程会影响到非酶糖基化蛋白质、脂类和核酸水平，从而导致晚期糖化终产物(AGES)的形成。一旦AGES形成，它便会和多种物质结合来影响细胞的功能。反过来，AGES的结合又会导致细胞内氧化应激反应的增加。胰岛素水平的升高也会造成不利影响，比如抑制脂肪酸代谢，增加机体炎症反应，同时增加自由基和氧化应激的产生。