摘要
正常的饮食行为由肠内和肠外稳态与享乐机制之间严格调节的平衡来协调。相比之下，食物成瘾是一种复杂的、不适应的饮食行为，反映了脑-肠-微生物组(BGM)相互作用的改变以及这种平衡向享乐机制的转变。BGM轴的每个组成部分都与食物成瘾的发展有关，大脑对肠道和肠道对大脑的信号传导都起着作用。生命早期的影响会引发婴儿肠道微生物组和大脑对食物成瘾，这可能会因成年后抗生素使用和饮食模式的增加而进一步加强。廉价、美味和高热量食物的普遍供应和营销可以通过中枢(多巴胺能信号传导中断)和肠道(迷走神经传入功能、代谢性内*素血症、全身免疫激活、肠道微生物组和代谢组的变化)机制进一步将这种平衡转向享乐主义饮食。在这篇综述中，我们提出了一个BGM相互作用的系统生物学模型，该模型结合了已发表的关于食物成瘾的文献报告，并为针对BGM轴每个水平的治疗目标提供了新的见解。
要点
?食物成瘾是指从食物摄入的原本稳态调节机制向享乐调节机制转变而导致的不适应摄食行为；这种转变反映了脑-肠-微生物组(BGM)轴各个层面的变化。
?正常的摄食行为是促食欲和厌食肠激素、来自脂肪组织的瘦素信号、下丘脑核、多巴胺能奖赏系统和前额叶抑制影响之间严格调节相互作用的结果。
?在食物成瘾中，BGM轴任何水平的奖赏和厌食机制的去抑制都会导致人们对食物的渴望不受限制。
?一些不良的生命早期事件，包括营养、应激和抗生素摄入，会影响BGM相互作用和摄食行为的发展。
?终身饮食选择可以调节BGM的相互作用和饮食行为；例如，长期摄入西方饮食会导致全身低级免疫系统激活，从而降低限制食物摄入的反馈抑制机制。
?食物成瘾的药物治疗方法是有限的，减肥手术是唯一提供长期益处的疗法；然而，新的治疗方法，包括限时饮食和认知行为干预，正在接受评估。
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1引言
肥胖流行在美国乃至全球仍然是主流的公共卫生问题。肥胖被定义为BMI≥30?kg/m2，BMI≥40?kg/m2被视为极度肥胖，超重被定义为BMI25–29.9?kg/m2。自年以来，全球肥胖率增加了两倍，到年，全球约39%的成年人超重，13%的人肥胖。仅在美国，肥胖人数继续急剧增加，超过35%的人超重，超过37%的人肥胖，8%的人病态肥胖。肥胖是美国可预防的慢性病和医疗费用的最大推动力，目前的成本估计在每年-亿美元之间。尽管问题严重且相关的医疗保健费用高昂，药物研发工作基本上失败了，已提出的治疗方法也取得了令人失望的结果，仅仅适度的减重，而且成功减肥后体重会反复恢复。
肥胖症具有复杂的多因素病因，肥胖症治疗的有限进展在很大程度上可归因于未能应用基于系统生物学的方法来理解其病理生理学并开发个体化策略来实现持续减肥和预防。越来越多的临床前研究支持通过代谢，内分泌，神经和免疫系统机制介导的肥胖症病理生理中脑-肠-微生物组（BGM）轴内双向信号传导的概念。来自大脑的信号通过自主神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴影响许多胃肠道生理过程，包括运动和转运、液体和粘液分泌、免疫激活、肠道通透性和相对肠道微生物丰度，以及某些肠道微生物的基因表达模式。肠腔环境的变化会影响肠道微生物群落的组成和功能。相反，肠道微生物群可以通过数百种代谢物与大脑沟通，这些代谢物由肠道中的专门细胞感知，包括肠内分泌细胞、肠嗜铬细胞(ECCs)和初级或次级传入神经末梢。这些细胞会导致神经信号传导至大脑，并与基于肠道的免疫细胞相互作用，从而导致局部和全身性免疫激活，或者代谢物可能会在循环中达到足够的浓度，从而穿过血脑屏障直接进入大脑回路。膳食纤维经微生物发酵的主要副产物链脂肪酸（SCFA）已成为BGM信号传导的关键介质。SCFA可以通过免疫，内分泌和迷走神经途径影响中枢神经系统（CNS）。
肠道微生物组和双向BGM相互作用是通过妊娠和生命的前天的影响进行编程的，并且在一生中受到来自体内(包括来自代谢、肠道微生物群相互作用和能量消耗)和来自环境(例如，通过食物、应激和药物)的多重干扰(图1)。BGM系统任何层面的干扰都会导致调节食物摄入的抑制机制受损，从而使摄食行为偏向于主要由享乐主义驱动的饮食行为、欲望和暴饮暴食。除了来自脂肪组织的化学信号，特别是瘦素，还有大量文献涉及关于下丘脑核与促食欲和减食欲的胃肠激素之间相互作用进而对食物摄入和体重维持的稳态调节。然而，最终是肠道来源的促食欲(胃饥饿素、胰岛素)和厌食信号(包括胆囊收缩素、神经肽Y(NPY)和胰高血糖素样肽1(GLP1))、肠道微生物代谢物(SCFAs和氨基酸代谢物)、应激介质(促肾上腺皮质激素释放因子(CRF))之间的复杂平衡，以及由中枢奖赏系统(多巴胺能奖赏系统)和前额叶皮质抑制机制产生的动机驱动来确定我们的饮食量。
图1:摄食行为中脑-肠-微生物组相互作用的模型。
在外周，肠道产生和迷走神经传递的促食欲和厌食信号与下丘脑中的特定核团相互作用，对食物摄入进行稳态调节。食物相关因素与肠道微生物相互作用，肠道微生物代谢产物调节远端小肠肠内分泌细胞中促食欲肽和厌食性肽的释放，改变下丘脑中食欲和厌食性信号之间的平衡。此外，肠道微生物可以通过炎症介质(如脂多糖)和神经活性代谢物(如色氨酸代谢物)向大脑发出信号。在中枢，几个大脑网络之间的相互作用，包括前额叶皮质、多巴胺能奖赏系统和感觉运动系统，是食物摄取享乐调节的基础。一些环境影响，如食物广告和食物提示，参与了扩展的奖赏系统，这可以超越稳态控制机制。暴露于视觉和感官提示以及社会心理应激在此过程中发挥重要作用。左边的蓝色方框代表脑-肠-微生物组轴的不同部分，中间的方框显示了食物成瘾中脑-肠-微生物组相互作用改变的机制，向上的箭头表示上调，向下的箭头表示下调。ARC，弓状核；DMH，下丘脑背内侧核；GLP1，胰高血糖素样肽1；LH，外侧下丘脑；PYY，YY肽；SN—VTA，黑质—腹侧被盖区；VMH,下丘脑腹内侧核。
一种特殊类型的饮食行为，被称为“食物成瘾”，在肥胖的病理生理学中起着重要作用。食物成瘾是指即使在能量需求得到满足后，尽管对不受控的食物摄入有已知的负面生理和心理影响下，仍继续食用高度可口的食物。与其他形式的物质滥用类似，食物成瘾代表了易感个体对食物(尤其是富含糖和脂肪的食物)或进食过程的成瘾样反应。
自年由T.Randolph首次提出食物成瘾一词以来，此概念一直存在争议，尽管有强有力的论据支持药物和食物成瘾之间的共同潜在病理生理学。在行为层面上，耶鲁食物成瘾量表(YFAS)确定的食物成瘾者符合《精神障碍诊断和统计手册》中的物质滥用障碍诊断标准，包括对饮食失去控制、饮食时间过长或专注于食物、忽视其他活动以及尽管已知有负面后果但行为仍在继续。越来越多的关于人类和啮齿动物的扩展奖赏网络的生物变化的研究报告也指出了物质滥用和食物成瘾背后的机制的强烈相似性，包括物质滥用背后的神经基础和至少一些肥胖症患者与食物成瘾有关。例如，饮食过量的肥胖个体和药物成瘾个体之间的生物学相似性包括，但不限于，奖赏系统内多巴胺能通路的变化和皮质表现监测，这两者都涉及与奖赏敏感性、动机、感知觉悟、应激反应和自我控制相关的过程。尽管有这些相似之处，但也有明显的差异。虽然以享乐为主导的饮食行为的发展涉及食物诱导的BGM轴的多种外周和中枢机制的改变，但药物成瘾是由药物对大脑的直接影响引起的。此外，与几乎普遍的药物成瘾形成对比的是，使用YFAS评估的食物成瘾仅存在于肥胖个体的亚组中。基于问卷的调查和使用其他评估方法的研究表明，25-37%的肥胖患者存在食物成瘾，病态肥胖患者或接受减肥手术的患者的食物成瘾率高达60%。食物成瘾也与饮食失调高度相关，如神经性贪食症和暴食症。
以前关于肥胖和食物成瘾的研究跨越了多个领域，包括神经科学、胃肠病学、微生物学、内分泌学、免疫学和许多其他领域。例如，肠道微生物组、肠道信号、肠外信号(视觉、嗅觉、食物记忆)、食物偏好的生命早期编程和许多其他因素都会导致食物成瘾。在这里，我们回顾并基于过去的工作，创建了一个基于系统的肥胖和食物成瘾的BGM模型。系统生物学是一个跨学科的研究领域，它
